實施GMP良好生產(chǎn)實踐規(guī)范是對優(yōu)質(zhì)藥品的投資

GMP 代表良好生產(chǎn)實踐規(guī)范。在藥品生產(chǎn)過程中，GMP 是一系列用以確保連續(xù)生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量參數(shù)藥品的活動。此外，GMP 是質(zhì)量保證的一部分，以確保藥品始終如一地符合法規(guī)要求的質(zhì)量標準進行生產(chǎn)和控制，并保護患者。因此，作為制藥行業(yè)的從業(yè)人員，知道并了解藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMPs）的發(fā)展歷程是一項重要的工作。

作為制藥行業(yè)的從業(yè)人員，知道并了解藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMPs）的發(fā)展歷程是一項重要的工作。演變的字面含義是指循序漸進的過程，在此過程中，事物會變成更復雜或更好的形式。而為了理解GMP 的演變，還需要了解真正的GMP 是什么。

GMP 代表良好生產(chǎn)實踐規(guī)范。在藥品生產(chǎn)過程中，GMP 是一系列用以確保連續(xù)生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量參數(shù)藥品的活動。此外，GMP 是質(zhì)量保證的一部分，以確保藥品始終如一的符合法規(guī)要求的質(zhì)量標準進行生產(chǎn)和控制，并保護患者。遵守GMP 非常重要，因為質(zhì)量低劣的藥品不僅危害人體健康，而且浪費政府和患者的金錢。劣質(zhì)藥品可能含有無意中添加的有毒物質(zhì)，或者僅僅包含

少量或完全沒有標明的藥物有效成分，這些問題將導致藥品不會對患者取得預

期療效。同時，GMP 有助于提升藥品出口機會，因為大多數(shù)國家只接受遵照已被國際公認的GMP 生產(chǎn)的藥品的進口和銷售。

有一個問題經(jīng)常會被問到：有了質(zhì)量控制實驗室，是否還有必要執(zhí)行GMP，以及生產(chǎn)廠家是否負擔的起實施GMP 的費用？答案是肯定的。高質(zhì)量必須是在生產(chǎn)過程中建立起來的，而不能夠在生產(chǎn)后通過產(chǎn)品檢驗檢測出來。實施GMP 使得通過對成品的質(zhì)量控制無法消除的錯誤得以避免。

根據(jù)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會技術(shù)文件（ICH Q8），生產(chǎn)商應“設計高質(zhì)量產(chǎn)品及能連續(xù)生產(chǎn)出預期產(chǎn)品性能的生產(chǎn)工藝”。這意味著，患者安全是核心。沒有GMP 就不可能確保每個單位藥品都與實驗室檢測的單位藥品質(zhì)量一致。而生產(chǎn)劣質(zhì)藥品成本并不低，從長遠來看，生產(chǎn)完成后發(fā)現(xiàn)錯誤比一開始就避免錯誤所付出的代價更大。因此，GMP 的設計旨在避免發(fā)生錯誤。實施GMP 是對優(yōu)質(zhì)藥品的投資。

有時GMP 前有個小寫的“c”，表示“現(xiàn)行”（current）。GMP 的出現(xiàn)有其必要性，并非監(jiān)管機構(gòu)閑來無事，亦非管理者故意找茬，也絕非因為政府想通過雇傭更多的檢查員來創(chuàng)造更多的工作機會。制定GMP 是為了應對歷史上出現(xiàn)的藥害事件?，F(xiàn)行的GMP 相關(guān)法規(guī)和規(guī)范由世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國食品藥物管理局（FDA）、國際藥品認證合作組織（PIC/S）和歐盟（EU）以及中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）制定。為了確保藥品安全、純凈和有效，任何時候都必須遵守GMP。

強制執(zhí)行制度存在的必要性

19 世紀世界發(fā)生了巨大的變化，那時巴斯德、科赫、埃利希和塞梅爾魏斯證明了病菌與疾病之間的關(guān)系。1906 年，在美國，作家厄普頓· 辛克萊出版一本名為《叢林》的書籍，暴露了肉類加工企業(yè)極為骯臟和污濁的環(huán)境。這本書令公眾震驚，并引發(fā)了公眾的強烈抗議，要求規(guī)范食品及藥品。因此，在1906年，西奧多·羅斯?？偨y(tǒng)簽署生效了《純凈食品和藥品管理法》以及《肉類檢查

法》。其要旨是“藥品必須是純凈的?！睔v史上發(fā)生過很多藥害實踐，也促使了

GMP 的發(fā)展，如：

磺胺類：磺胺酏劑是一種配制不當?shù)幕前奉愃幬铮?937 年在美國引起集體中毒。最終導致107 人死亡。這次事件以及其它類似災難引起公眾強烈抗議，最終促成通過1938 年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》。其要旨是“藥品必

須純凈且安全。”

受苯巴比妥污染的磺胺噻唑：1941年，美國一家公司生產(chǎn)的磺胺噻唑片因被苯巴比妥污染而致使近300 人傷亡。

沙利度胺（反應停）：沙利度胺自1957 年起在世界多個國家銷售，直至1961 年因發(fā)現(xiàn)導致嬰兒缺陷而從市場召回，這被稱為“現(xiàn)代最嚴重的醫(yī)療悲劇之一”。妊娠的第3~4 個月僅服1 片藥就能導致嬰兒殘疾。超過1 萬名嬰兒因為母親妊娠期間服用鎮(zhèn)靜藥“反應?！倍嬖诔錾毕?，盡管這震驚了全世界，但世界各地究竟有多少受害者并沒有確切的統(tǒng)計。制藥歷史上在1961 年發(fā)生了最為惡劣的災難性事件。沙利度胺，原本用于治療妊娠期婦女惡心的鎮(zhèn)靜藥卻導致了嚴重的嬰兒先天缺陷。因此，美國于1963 年建立了GMP。

肝素召回：美國FDA 收到眾多嚴重的過敏反應和低血壓的報告后，發(fā)布了一則有關(guān)肝素的公眾健康警告。百特于2008 年1 月召回部分肝素產(chǎn)品，并在隨后擴大了召回范圍。其他生產(chǎn)廠家也召回了大批含有相同原料的肝素產(chǎn)品。這次召回影響了全球的肝素供應。截止2008 年8 月，F(xiàn)DA 通報至少有55 例因肝素不良反應造成的死亡，350 例出現(xiàn)健康問題，以及1 000 份受污染肝素的報告。

回顧歷史上的這些悲劇，使人們得到了深刻的教訓，并意識到一種強制執(zhí)行制度存在的必要性，通過制定規(guī)范，以確保食品、藥品和醫(yī)療器械的安全性、質(zhì)量和有效性。

毋庸置疑，人類的平均壽命在現(xiàn)代高效藥物引入之后得以大幅提高。藥品上市前應證明其安全性、有效性，確保能提高生活質(zhì)量?，F(xiàn)在有眾多監(jiān)管機構(gòu)在確保這些，然而，市面上還是有很多假藥，假藥的危害性巨大，以下是假藥的幾種類型：

● 假冒其他藥物；

● 以欺騙方式仿制、代替或類似其他藥品的藥品；

● 藥品的標簽或包裝上蓋有自稱是藥品生產(chǎn)商的個人或公司名稱，或藥品完全不存在；

● 藥品所聲稱的生產(chǎn)商并沒有該產(chǎn)品。

假冒藥品可涉及品牌藥和仿制藥，不含活性成分，或有效活性成分含量不足、質(zhì)量欠佳，或含有不正確的活性成分，或偽造包裝的藥物。這些都是一些已知和重大發(fā)現(xiàn)違反基本質(zhì)量管理規(guī)范的情況。今天，跟蹤醫(yī)藥產(chǎn)品（序列化監(jiān)管碼）已被確認為唯一能有效提高安全性、打擊假冒藥品的方式。

因此，GMP 是質(zhì)量保證的一部分，用以確保始終如一地按照上市許可要求和適用于產(chǎn)品預期用途的質(zhì)量標準生產(chǎn)和控制產(chǎn)品。GMP 的主要目的是降低任何藥品生產(chǎn)過程所固有的風險，大致分為兩類：交叉污染/ 混淆和錯標。最重要的是，生產(chǎn)商不得由于安全性、質(zhì)量或有效性不足而將患者置于風險之中。

不同GMP 的區(qū)別與聯(lián)系

世界衛(wèi)生組織（WHO）的GMP

世界衛(wèi)生組織（以下簡稱世衛(wèi)組織）給藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范下的定義是“是質(zhì)量保證的一部分，用以確保始終如一地按照適用于產(chǎn)品預期用途和上市許可要求的質(zhì)量標準生產(chǎn)和控制?！笔佬l(wèi)組織章程于1948 年4 月7 日生效，世衛(wèi)組織在藥品和基本藥物領域開展工作，范圍覆蓋全球、區(qū)域和國家層面。世衛(wèi)組織提出的GMP 涵蓋了GMP/cGMP 的所有重要概念。

WHO-GMP 已成為進入全球市場的強制性要求，尤其是在那些沒有專門監(jiān)管機構(gòu)的國家。世衛(wèi)組織在全球范圍內(nèi)有許多辦事處，各區(qū)域辦事處負責對生產(chǎn)單位進行檢查和認證。

首個WHO 的GMP 草案于 1967 年起草，以“藥品和制藥專業(yè)生產(chǎn)與質(zhì)量控制藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求草案”為標題并獲得通過，并于 1968 年修訂后作為附件3 發(fā)布。1971 年再次頒布該文件（做了一些修訂）。1992 年，GMP 要求的修訂草案以三個部分提交。

第一部分“制藥企業(yè)質(zhì)量管理：基本原理和要素”，概括了質(zhì)量保證（QA）的基本概念和GMP 的主要組成部分或子系統(tǒng)，提出質(zhì)量保證是高級管理層、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門的共同責任。內(nèi)容涵蓋衛(wèi)生、驗證、自檢、人員、廠房、設施、物料和文件管理等。

第二部分“生產(chǎn)和質(zhì)量控制的良好規(guī)范”，提供了以執(zhí)行質(zhì)量保證為基礎的一般原則，包括生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員各自的活動和工作。

在這兩部分之后補充了更多具體的指導原則，這些指導原則是藥品GMP的主要部分。

世衛(wèi)組織藥品和植物藥生產(chǎn)GMP包括以下17 章：質(zhì)量保證；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；衛(wèi)生設施與衛(wèi)生；確認和驗證；投訴；產(chǎn)品召回；委托生產(chǎn)和分析；自檢、質(zhì)量審計和供應商審計及批準；人員；培訓；人員衛(wèi)生；廠房設施；設備；物料；文件管理；生產(chǎn)中的良好規(guī)范；質(zhì)量控制中的良好規(guī)范。

PIC 的由來及發(fā)展

PIC 全稱為Pharmaceutical InspectionConvention( 藥品檢查協(xié)定)。1970 年10 月，歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟（EFTA）在“藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的互認協(xié)定”的主題下成立了PIC。PIC 最初有10 個成員國：奧地利、丹麥、芬蘭、冰島、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士和英國，隨后擴充了匈牙利、愛爾蘭、羅馬尼亞、德國、意大利、比利時、法國和澳大利亞。

20 世紀90 年代初期人們意識到PIC 協(xié)定和歐盟法律相互沖突，歐盟以外的其它國家不可能被接納為PIC 成員。1993 年1 月澳大利亞成為PIC 吸收的最后一個成員。因此成立了藥品檢查合作計劃（PIC Scheme）。藥品監(jiān)察協(xié)定（PIC）和藥品監(jiān)察合作計劃(PIC Scheme) 是兩個并行運行的機制，PIC/S是兩者的縮寫。

由此建立了一個不太正式、更靈活的合作計劃，致力于繼續(xù)執(zhí)行并加強PIC 的工作。PIC/S 是衛(wèi)生組織之間的非正式協(xié)定，而非國家之間的法律規(guī)定。PIC 和 PIC/S 并行運作，合稱PIC/S，致力于在GMP 領域提供積極和建設性的合作。PIC/S 的目的是：促進成員間的交流；增強相互間信任；在GMP 和相關(guān)領域的信息和經(jīng)驗交流；共同培訓GMP檢查員；PIC 的目標被PIC/S 采納，并擴展涵蓋其它目標，這一改進的目的是確保按照PIC/S 的標準生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。PIC/S 隨后進一步發(fā)展為致力于一致化PIC/S 成員國內(nèi)部嚴格的生產(chǎn)和衛(wèi)生要求。

目前PIC/S 已有43 個成員國和地區(qū)，6 個PIC/S 申請國的資格正在進行評估，3 個PIC/S 預申請國正在進行加入前評估。2012 年9 月12~14 日在華盛頓舉行的第二次GMP 峰會期間，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）在一個單邊會議中透露，加入PIC/S 已是首要任務。

PIC/S 第一部分——藥品生產(chǎn)的基本要求，包括9 個章節(jié)：質(zhì)量管理；人員；

廠房和設備；文件管理；生產(chǎn)；質(zhì)量控制；合同生產(chǎn)和檢驗；投訴和召回；自檢。ICH Q7A 第一稿在移交ICH 前是由PIC/S 制訂的。2001 年5 月22 日，ICH制定的“ 原料藥的GMP 指南”（ICHQ7A）被PIC/S 委員會采用，列為單獨的指南（PE 007）。2006 年，PIC/S 委員會決定將ICH Q7A 作為現(xiàn)行PIC/S 指南的第二部分。第二部分旨在提供在合適的質(zhì)量體系下生產(chǎn)原料藥（API）的GMP的指南。此部分也有助于確保原料藥符合其聲稱或具有的質(zhì)量和純度。PIC/S 第二部分中的“生產(chǎn)”包括物料接收、生產(chǎn)、包裝、分包、貼簽、重新貼簽、質(zhì)量控制、放行、原料藥的儲存和分發(fā)及其相關(guān)控制的所有操作，共20 章。

另外，與WHO-GMP 類似，PIC/S的GMP 指南針對特定領域/ 生產(chǎn)活動發(fā)布了20 個單獨的文件（附錄1-20）。GMP 指南總體上未涉及生產(chǎn)人員的安全問題iso9001體系認證機構(gòu)，亦不包括環(huán)保方面的內(nèi)容。這方面的管理是生產(chǎn)者固有的責任，也是國家法律規(guī)定的。PIC/S 指南目的不是為了規(guī)定注冊要求，修改藥典要求，亦或不影響負責藥政審理部門在原料藥上市和生產(chǎn)授權(quán)方面設立特定注冊要求的能力。

歐盟GMP

歐盟藥品法規(guī)（European UnionLaw on drug regulatory affairs， 簡稱EudraLex）卷4 GMP 指導原則“歐盟藥品生產(chǎn)管理規(guī)則”，包括人用與獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范原則和指導規(guī)范的解釋，在以下文件中規(guī)定：

● 委員會指令91/356/EEC，經(jīng)委員會指令2003/94/EC 修訂，（2003 年8 月8 日）；

● 委員會指令91/412/EEC（1991年7 月23 日）。

法規(guī)由3 個部分、19 個附錄及術(shù)語組成。第一部分——藥品生產(chǎn)的基本要求；第二部分——作為起始物料的原料藥的基本要求；第三部分——GMP 相關(guān)文件，包括工廠主文件，Q9 質(zhì)量風險管理，Q10 制藥質(zhì)量體系（行業(yè)指南），體系（互認協(xié)議）MRA 批證書，供人用藥品的出口至歐盟的原料藥的“書面確認”模板。歐盟GMP 指南第1、2 部分和附錄與前文提到的PIC/SGMP 指南相似。

歐盟內(nèi)由各國家法規(guī)機構(gòu)對各成員國進行GMP 檢查。例如，在英國的GMP 檢查由英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)督局（(MHRA）執(zhí)行。歐盟GMP 與PIC/S 存在有一定的區(qū)別，具體為：

● PIC/S保留了PIC第1條中“藥品”（Pharmaceutical Product）的定義（被稱為“醫(yī)藥用品”（Medicinal Product））。

● PIC/S 刪除了歐盟指令以及互認協(xié)議（MRAs）的參考內(nèi)容。

● PIC/S 指南使用“ 受權(quán)人”（authorized person），而歐盟指南使用“有資質(zhì)人員”（Qualified Person）。

● 由于并非所有PIC/S 屬下的參與機構(gòu)都是歐洲藥典委員會成員，指南中提到的“歐洲藥典”均修改為“歐洲或其他相關(guān)藥典”。

美國FDA 的GMP

美國食品和藥品管理局（Food andDrug Administration，簡稱FDA）是美國

聯(lián)邦機構(gòu)中歷史最悠久的綜合性消費者保護機構(gòu)。FDA 的現(xiàn)代職能始于1906

年的《純凈食品和藥品管理法》，該法案歷經(jīng)長達25 年的探索，用于禁止州際貿(mào)易中食品和藥品摻假和冒牌問題。

FDA 的使命在于通過幫助安全和有效的藥品及時上市，以及監(jiān)控產(chǎn)品在使用后的持續(xù)安全性，來促進和保護公眾健康。FDA 的工作是制定并研究保護消費者的法律和科學。

與所有其他GMP 一樣，美國FDA有其獨有的變遷方式。1862 年，查爾斯· 威特利爾被任命在新成立的化學局工作。他隨后在1883 年成為了首席化學家，被稱為“純凈食品的十字軍”領袖和《純凈食品和藥品管理法》之父，他因啟動“衛(wèi)生表”而聞名，俗稱“試毒小組”，招募身強力壯的志愿者來試用可疑的食品添加劑以確定其影響。這促成了1906 年簽署“食品和藥品法”。

有必要指出的是，1902 年通過的生物制品管制法是對至少12 名兒童因使用被受破傷風污染的白喉疫苗而死亡做出的反應。該法案要求對生物藥生產(chǎn)商的設施和產(chǎn)品進行檢查和測試。

1906 年立法的《食品藥品法》是美國最早的相關(guān)法案，也是當今FDA 成立的基礎。1938 年因有毒溶劑造成107人死亡的磺胺悲劇促成通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C），明確要求生產(chǎn)商在產(chǎn)品上市前證明其安全性。反應停致使數(shù)以千計的歐洲嬰兒出生缺陷，由此導致了在1962 年出臺Kefauver-Harris 藥品修正案。

針對成品藥品的第一個cGMP 法規(guī)美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）第21 編第210和211 部分于1963 年頒布，并于1978年修訂。21 CFR 第210 和211 部分為現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）的最低要求，適用于人和動物用藥品的制備，與其他GMP 不同，美國FDA 21CFR 211 部分為如下子部分：總則；組織和人員；建筑和設施；設備；組分/ 容器/ 密封的控制；生產(chǎn)和工藝控制；包裝和標簽控制；儲存和分發(fā)；實驗室控制；記錄和報告；退回和回收的藥品。

藥品生產(chǎn)公司應遵守現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP），以保證所生產(chǎn)的藥品在均一性、藥效、質(zhì)量和純度方面符合指定要求。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）負責監(jiān)管。聯(lián)邦法規(guī)中有一系列與cGMP 相關(guān)的法規(guī)，若不遵守會招致刑事處罰。其中有兩個具體的法規(guī)針對藥品生產(chǎn)企業(yè)，一個針對生物制品，還有一個法規(guī)用于監(jiān)管電子記錄和電子簽名。

美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）是聯(lián)邦政府的一般性和永久性規(guī)則的集成。CFR 收錄了聯(lián)邦政府強制執(zhí)行法規(guī)完整的官方文本。CFR 分為50 編，代表受聯(lián)邦法規(guī)管制的廣泛領域。每編分為若干節(jié)，根據(jù)相關(guān)內(nèi)容分配至各法規(guī)頒發(fā)機構(gòu)。每節(jié)再根據(jù)特定監(jiān)管領域分為不同部分。各部分或子部分包含若干節(jié)的基本單位。有時節(jié)還可以進一步分為段或小節(jié)。通常會在“節(jié)”層次上提供引用CFR 的具體信息。

與制藥公司cGMP 相關(guān)的聯(lián)邦法規(guī)包括：21 CFR Part 210——有關(guān)藥品生產(chǎn)、加工、包裝、儲存的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：總則；21 CFR Part211——成品藥品的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；21 CFR Part 600——生物制

品：總則；21 CFR Part 11——電子記錄，電子簽名。

總體來說，21 CFR Part 210 規(guī)定了生產(chǎn)、加工、包裝和儲存藥品的cGMP規(guī)范，其中還對法規(guī)中使用的術(shù)語進行說明，如批、亞批等。21 CFR Part 211是成品藥的cGMP。例如，Part 210 可能包括液體藥品接觸塑料容器產(chǎn)生的浸出物，但片劑在發(fā)貨后裂開更應屬于Part 211 的范圍。21 CFR Part 600 是關(guān)于生物制品的，包括關(guān)鍵定義、建立標準、建立檢查要求以及不良反應的報告要求。21 CFR Part 11 涉及電子記錄和電子簽名的指導原則。該部分明確了相關(guān)標準，在此標準下的電子記錄、電子簽名被認為是可信賴的、可靠的，等同于紙質(zhì)記錄。本部分同樣適用于向FDA提交的電子記錄。